近50年来，各国研究人员积极投身于癌症疫苗的研究，这一概念从提出到现在研究者们还是无法确切的知道它的病理生理学机制与工作原理。
一部分研究仅能在细胞层面起作用，一部分只适用于小鼠无法在人类身上作用，使得肿瘤疫苗方面至今没有大的改变。过去十多年的研究里，我们可能一开始就找错了方向。
日前，蒙特利尔大学免疫与癌症研究所(IRIC)的一组研究人员证明了疫苗的有效性，突破了这一难题。该团队的研究成果发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》杂志上。
不仅如此，它还可以成为一种非常有效、无侵入性和具有成本效益的抗癌工具。这一发现标志着癌症疫苗研究的重大突破。
非编码DNA打破僵局
世界各地的许多研究团队都在进行有关癌症疫苗的研究，大家都是从编码DNA着手，但是结果都不理想。然而，与其他团队不同，IRIC的团队找到了新的突破口：非编码DNA。
编码区DNA只占人类基因组的2%，非编码DNA占我们细胞DNA的98%。IRIC研究团队猜测已知的“非编码”DNA序列可能已被影响基因表达的DNA甲基化“沉默”。然后他们将研究方向转向非编码DNA序列。
大部分肿瘤抗原来源于非编码区
从非编码区域派生出的TSAs具有许多独特的，高度相关的特征。非编码区域是TSAs的主要来源，实验小组发现了免疫细胞产生的17种TSAs中的9种，人类肿瘤细胞产生的23种TSAs中的4种
考虑这些诸多因素，实验小组开发了一种蛋白质基因组学方法，能够识别来自基因组任何区域的TSAs，并识别影响TSA免疫抗原的特征。他们用这种方法研究了两种小鼠肿瘤系CT26和EL4，以及7种原发性人体样本，包括4种b系急性淋巴细胞白血病和3种肺癌。
针对单个TSAs的免疫可对EL4细胞提供不同程度的保护
更好地识别抗原
在2000年和2005年，一些研究发现T淋巴细胞能够识别并穿透癌细胞以攻击它们。淋巴细胞浸润肿瘤细胞的时间越长，对肿瘤治疗效果越好，患者存活的时间也越长。在当时的发现后，随即开发了一种能够刺激患者的免疫系统的药物，让T淋巴细胞更好作用于肿瘤，这种药物能够对抗25%的癌症病例。
T淋巴细胞通过细胞表面存在的外来抗原(或肽)来识别肿瘤。然而，即使这些抗原被免疫系统识别，它们也不足以刺激淋巴细胞攻击并摧毁它们。
因此，研究疫苗的重点在于识别肿瘤特异性抗原，以便让免疫系统更有效地攻击它们。由于这些抗原是基因缺陷的结果，虽然许多研究小组追踪到了已知编码抗原和蛋白质的DNA片段的罪魁祸首，但是他们并没有成功。
有效的疫苗测试
通过向实验小鼠注射不同类型的癌细胞，IRIC团队能够识别出大量来自DNA非编码部分的抗原，其中一些抗原不仅是某种癌细胞特有的，而且是不同类型癌症的共同抗原。这使得研究小组能够开发出一种基于白血病细胞的疫苗，该细胞含有一些已识别的抗原。
实验小组将这些抗原注射到小鼠体内，测试发现每一个抗原都能消灭10%到100%的白血病。接下来他们又重新注入了新的白血病细胞，发现小鼠体内残存抗原依然可以对抗白血病。这表明了这种抗原的长期效果。
几种癌症的希望
随后实验小组在人类白血病细胞中也发现了同样的抗原。这一发现为开发治疗人类白血病和肺癌的疫苗提供了了可能性。
白血病和肺癌的突变基因处于序列两端，属于源头突变。IRIC团队专注于这两种特定类型的癌症。事实也证明，这种疫苗对白血病的治疗是有效的，这一事实在对治疗其他类型的癌症方面提供了希望。
IRIC小组相信开发针对性抗原治疗癌症的疫苗将是一种低成本、高效益的治疗癌症方法，一方面可以大大简化治疗方案，另一方面可以避免其它治疗带来的诸多副作用。
EL4 TSAs的高表达是必要的，但不足以诱导抗白血病反应
存在的缺陷
第一，实验小组的方法与经典错误发生率的计算不兼容，TSAs必须通过MS光谱进行细致验证。理想情况下，还必须使用合成肽类物进行验证。
第二，方法过分依赖于MS光谱(它的动态范围有限)，他们只能检查到一些TSAs多的区域。
第三，由于TSA的免疫抗原无法预测，他们必须对每个TSA进行实验测试。
参考文献：
Noncoding regions are the main source of targetable tumor-specific antigens, Science Translational Medicine (2018). DOI: 10.1126/scitranslmed.aau5516
——本期完——
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