文丨癌度医学部
昨天，君实生物的PD-1特瑞普利单抗(下称拓益)在一片欢声雷动中走出了闺阁，公布了价格和慈善赠药方案。
作为国产首支免疫治疗药物，君实生物的PD-1可谓击破了价格底线。进口PD-1价格低，特瑞普利单抗更低!
拓益击破全球PD-1价格底线
拓益在国内的规格是240mg/支，零售价为7200元每支;CFDA批准拓益治疗黑色素瘤的批准剂量为每公斤体重3mg，如果是80公斤体重以内的患者，每一个疗程打一次拓益即可。按照每两周一个疗程，一个月只需要打2个疗程。一年使用26支拓益，总花费为：
7200元/支 × 26支 = 187200元
而进口的帕博利珠单抗，即大家熟悉的K药，单价为17918元/100mg，K药的使用剂量为每公斤体重2mg，每3周一个疗程。一年共计17个疗程。如果是50公斤体重的患者，K药的每年治疗费用为：30万左右。比拓益高出了10万多。如果是体重比较大的患者，很遗憾，每一次就必须使用两支K药了，为了便于剂量计算，目前推荐患者一个疗程使用2支100mg的K药，也就是每个疗程200mg，每年治疗费用需要60万，比拓益高出了3倍。
慈善赠药方面：拓益的“益路相伴-白求恩·拓益公益捐助项目”提供4+4的慈善赠药方案。也就是先自费使用4个疗程之后，如果核实有效且无不能耐受不良反应，同时符合基金会要求，可提供4个月的慈善赠药。
一般而言，PD-1使用上6周后就基本上可以判断是否有效，也就是使用3-4个疗程的拓益之后，基本上是可以判断患者是否能有效果，那个时候就可以根据条件申请赠药了。对于K药而言，其慈善项目是3+3，需要先自费购买3个疗程之后，获赠3个疗程。
总体上而言，在准备资料领取赠药之前，首先要确定的一点是，患者使用PD-1有效果。如果有效果，目前的研究表明，患者需要使用2年以后停药。
假设患者都符合目前国内获批的治疗黑色素瘤的两个药物的慈善赠药条件，不管是3+3还是4+4，基本上就是打了个5折，而且都有治疗效果，且都使用2年以后停药。
价格对比
50kg体重以内的患者2年总计花费：K药花费31万，拓益花费18.7万。
50kg-80kg体重的患者2年总计花费：K药花费62万，拓益花费18.7万。
80kg体重以上的患者，2年总计花费：K药花费62万，拓益花费37.4万。
总体而言，拓益的价格比K药要低不少，尤其是240mg每支的包装，基本上涵盖了中国大部分患者的体重。在剂量包装方面，拓益是比K药要高明不少。
说到剂量，我们有几句话想说，为什么免疫药物不能采用小剂量的包装呢?如果患者的体重使用不了包装内剂量的药物，那剩下的药怎么办，是不是有点浪费?
希望药物的定价方案能够切实考虑患者的利益，像贝伐单抗那样，使用每支小剂量的包装，患者不至于在剂量上多花冤枉钱。
我们在后台，也接受到不少患者的提问：为何国产的药物价格便宜那么多?疗效数据如何?
为了答疑这一困惑，癌度系统检索了相关文献、君实生物官网的公布数据，为大家总结一下。
中国特有的黑色素瘤亚型应答率低
黑色素瘤的发病率在我国近年来呈现快速增长趋势，是发病率增长最快的一个恶性肿瘤，每年新发病例约2万例，死亡率也逐年快速上升。
但是我们需要注意的是，黑色素瘤是分不少的亚型的，其中中国和美国的黑色素瘤亚型是不同的。
如上图所示，美国人非常喜欢在海滩晒太阳，因此美国大约有70%的患者亚型是慢性太阳暴露型黑色素瘤，粘膜型黑色素瘤仅占1%。而中国的黑色素瘤亚型分布则不同中，50%是肢端型黑色素瘤，23%是粘膜型黑色素瘤。
因此黑色素瘤病人在治疗之前，也要先判断自己属于哪一种亚型。
从2018年ASCO报道的君实药业的JS001治疗黑色素瘤的数据看，121名晚期黑色素瘤病人在全身标准治疗失败后，二线使用拓益，按照每公斤体重3毫克的剂量输注。121名病人中观察到一个病人完全缓解，24个病人部分缓解，48个病人病情稳定，治疗应答率为20.7%。疾病控制率为60.3%。
但是非常遗憾的是，中国的黑色素瘤亚型最多的是肢端型黑色素瘤，黏膜型黑色素瘤，这两种亚型的黑色素瘤，拓益的疗效数据并不是很好。
如上图所示，如果按照黑色素瘤的四种亚型来看，阳光损伤和非阳光损伤型的黑色素瘤治疗应答率和疾病控制率都好于肢端型和粘膜型黑色素瘤。其中粘膜型黑色素瘤可评估的是19人，治疗应答率为0，疾病控制率为42.1%。是四个黑色素瘤亚型治疗数据最差的，且在中国黑色素瘤病人占比23%。肢端型黑色素瘤病人使用拓益的治疗应答率是14.3%。但是另外两种美国黑色素瘤病人占主导的治疗应答率都在33%多，是肢端型黑色素瘤的2倍多。
进口的PD-1对肢端和黏膜黑色素瘤疗效如何?
既然国产PD-1在中国特有的黑色素瘤亚型折翼，我们再来看一看进口的PD-1在这两种黑色素瘤亚型的疗效情况。
事实上老外对这两种黑色素瘤的研究不怎么感冒，因为欧美主要是慢性太阳暴露型黑色素瘤。其实也只有国产的药物才会认真研究中国特有的黑色素瘤亚型，这里需要给国产药企点赞。
一项汇总分析研究表明，60个病人中，25个肢端黑色素瘤，35个是粘膜端黑色素瘤，51个病人接受过既往治疗，其中77%接受过CTLA-4抑制剂伊匹单抗治疗，这些病人中有40个病人接受K药，20个病人接受O药治疗，其中肢端黑色素瘤病人的客观缓解率为32%，粘膜黑色素瘤患者的客观缓解率是23%，中位无进展生存期是4.1个月和3.9个月。
也是就说，从治疗应答率来看，我们不得不承认，目前中国比较占比大的黑色素瘤亚型，粘膜型和肢端型黑色素瘤，如果是单独二线使用PD-1药物，K药或O药的治疗应答率更高一些，尤其是粘膜型黑色素瘤。
如果治疗应答率是0，那么即便是价格低，但是自费的那4个疗程的费用是没有必要的，因为不可能领取到后续的赠药。
如果要用，那么请联合
粘膜型黑色素瘤预后的不良指标之一是肿瘤内血管生成，因此君实的PD-1拓益联合抗血管生成药物阿西替尼做了一个Ib期的临床试验。
纳入了33例粘膜型黑色素瘤患者。在可以接受评估的33个患者中，20名患者病灶显著缩小，达到了部分缓解，9名患者达到了病情稳定，治疗应答率为60.6%，疾病控制率为87.9%。
如上图所示，君实的JS001通过与抗血管生成的靶向药物阿西替尼联合，补全了在粘膜黑色素瘤治疗的短板，从之前的零治疗应答率，跃升为60.6%，之前单药疾病控制率为42.1%，而联合治疗，则升高至87.9%，也就是升高了2倍多。
目前癌度没有查询到该药联合其他药物在肢端黑色素瘤的治疗情况，但是至少对粘膜型黑色素瘤患者而言，依照目前的治疗数据，以治疗应答率这个维度，使用拓益最好与抗血管生成药物阿西替尼联合使用。
这里我们也希望拓益与阿西替尼的联合治疗方案可以提交审批，在临床治疗中真正为中国特有的黏膜型黑色素瘤患者带来生存助益。
价格和疗效平衡好
拓益的良心价格击破了全球PD-1的价格底线。通过本文的核算，如果平均下来，拓益的2年治疗费用显然是最划算的。
但是，癌度再次提醒广大患者和家属，黑色素瘤不是完全一样的，它分为四种亚型。其中中国比较多的是黏膜型和肢端型。拓益单药在这两种亚型黑色素瘤的治疗显得乏力，尤其是黏膜型黑色素瘤的治疗应答率为零。
但是黏膜和肢端型黑色素瘤的患者在确定治疗方案时一定与主治医生进行充分沟通再定。黏膜型黑色素瘤如果一定要用拓益，那需要考虑和阿西替尼联合。
如果患者是慢性太阳暴露型的黑色素瘤，那么没有什么疑问，当然是选拓益，既便宜，疗效也不差，何乐而不为呢?
当然，我们也期待国产PD-1在更多其他适应症的临床试验数据披露，目前拓益至少开展了针对肺癌、食管癌、膀胱癌和鼻咽癌等诸多试验。这方面的治疗数据，癌度也会密切跟踪，会为大家做详细的解读和分析。
