近日，由陆道培分子医学团队发起并主导，南昌大学第一附属医院、中山大学附属第一医院等34家署名机构，共71名专家合作完成的一项研究成果，在国际血液学知名期刊《Blood》在线发表。该研究首次系统揭示了在人群中广泛携带的小细环病毒(TTMV)将其基因组片段整合至人基因组，导致病毒基因与人维甲酸受体(RARA)基因融合，引发急性早幼粒细胞白血病(APL)的病毒流行病学、临床特征和关键分子致病机制。
该研究成果标志着白血病病毒病因学领域的一项重要进展，扩展了我们对白血病致病机制的新认识，对这一组新发现的白血病的正确诊断和治疗有直接的帮助，也为未来针对性的诊断技术和治疗方案的优化提供了新的方向。
APL通常由PML::RARA融合基因驱动。由于中国专家的卓越贡献，已经使经典型的PML::RARA-APL由最凶险的白血病成为首个可以通过无化疗(全反式维甲酸ATRA+砷剂)为主的治疗获得超过 90% 治愈率的白血病类型。然而，近年来研究发现，在人群中广泛携带的TTMV病毒，也可在特定情况下导致APL，即TTMV::RARA-APL，但其临床与生物学特性和发病机制一直未被揭示。
自TTMV::RARA-APL被报道以来，陆道培分子医学团队一直着力于这一种新发现的白血病的实验诊断、临床特征和分子机制研究，并发起和组织涵盖由30多家单位的70多名专家参与的多中心协作网络。本次发表的研究成果共纳入了来自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，结合陆道培医院的白血病队列数据，系统揭示了这一组疾病的：临床流行病学特征、实验室检查、临床表现和治疗反应特点;通过病毒序列和进化分析，初步揭示了具有致白血病风险的TTMV毒株的序列和流行病学特征;通过基因组分析和实验验证，解析了从病毒基因片段整合到融合蛋白致病的关键分子机制;基于这些发现，首次绘制出TTMV导致APL的 "分子致病机制模型"。
(病毒流行病学特征及主要分子机制)
01临床流行病学和疾病特点
TTMV::RARA-APL患者的细胞形态、免疫表型均与经典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要发生于儿童，并且是继 PML::RARA之后第二常见的 RAR 融合类型。临床主要特征：13.8%(4/29)的患者以髓系肉瘤发病，6.9%(2/29)的患者以髓系肉瘤+APL发病，有更高的骨髓坏死、CNSL和髓外病变发生率;部分患者可通过ATRA+ATO为主的治疗或化疗获得长期缓解，但总体早期复发率较高，易发生ATRA和化疗继发耐药。部分患者对维奈克拉联合方案显示出良好疗效(10/12)，造血干细胞移植对部分患者有益，但整体预后仍需更多探索。76.9%的患者伴有表观遗传调控基因突变(如ARID1A/B、TRRAP、HIST1H1B/C等)，32.0% 的患者有累及 17q10/TP53缺失的核型异常;24%的患者有 7q22 异常。
02病毒流行病学分析
通过对患者来源TTMV序列与全球数据库比对，发现：大部分APL相关的TTMV病毒株不属于已定义的38个TTMV种，属于尚未被定义的病毒种;儿童与成人患者的病毒株分布存在差异，提示可能存在复杂的病毒-宿主互作机制。
03病毒导致白血病的分子机制
本研究发现，TTMV的基因组片段以微同源重组机制整合到人基因组中，整合位点始终位于RARA基因内含子2。不同患者中整合的TTMV基因组片段长度不一，均未包括完整的TTMV基因组。本研究明确了TTMV的核心整合区域：包括病毒启动子区和ORF2的N端，约510 ~ 610 bp的连续序列。并进一步明确病毒启动子中通过RUNX1结合基序劫持髓系原始细胞优势表达的 RUNX1 来启动融合基因的表达，同时解释了致病毒株的髓系细胞的趋向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56个氨基酸，介导形成同源三聚体。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，对ATRA有剂量依赖性响应，但其转录激活能力弱于野生型RARA。已在临床病例中观察到，这些患者虽然初诊时通常对ATRA和其他化疗有治疗反应，但易快速累积耐药突变。
04展望
TTMV::RARA-APL的发现提醒我们：对形态疑似APL但PML::RARA阴性患者，尤其是儿童，应筛查TTMV::RARA;由于常规融合基因的分析不包含分析病毒序列，导致该类融合基因的分析困难，因此很多病例未被正确诊断。这提示临床医生在面对疑似 APL 但未检测到常见融合基因的病例时，应提高警惕，进行进一步检测分析。
该研究不仅为TTMV::RARA-APL的临床管理提供依据，也为病毒介导的白血病发生机制研究提供了范例，未来有望推动针对病毒整合环节的干预策略或免疫治疗开发。
这项具有里程碑意义的研究由陆道培分子医学团队发起和主导，共有来自全国34个署名机构的71名专家参与。该研究体现了中国血液学专家的团队合作精神，也进一步加强了我国在精准血液病诊疗与病毒肿瘤学领域的国际影响力。
陆道培分子医学团队周晓苏博士、陈佳琦博士和中山大学附属第一医院唐燕来医师是论文的共同第一作者，陆道培医院陆佩华院长、陆道培血液病研究院刘红星院长是论文的共同通讯作者。
